Messi është prezantuar si pjesë qendrore e Argjentinës, me një karrierë kombëtare që kalon nga debutimi i përballur me vështirësi deri te statusi mitik. Debutimi i tij në 2005 përfundoi me karton të kuq ndaj Hungarisë, pas një përplasjeje me mbrojtësin Vilmos Vanczák dhe u largua nga fusha me lot; arbitri ishte Markus Merk. Në Botërorin 2006 ai shkëlqeu në fitoren 6-0 ndaj Serbisë e Malit të Zi, por Argjentina u eliminua në çerekfinale pas penalltive nga Gjermania, ndërsa trajneri José Pékerman u kritikua për mosdhënien e minutave shtesë për Messin.
Në Copa América 2007 në Venezuelë, Argjentina humbi finalen 3-0 ndaj Brazilit, dhe Messi filloi të përballej me kritika, ende nën hijen e emrave si Juan Román Riquelme. Në Botërorin 2010, Diego Maradona ia besoi drejtimin kombëtares, por Argjentina u mposht 4-0 nga Gjermania në çerekfinale dhe Messi nuk shënoi, duke rritur kritikat për mungesën e një lideri. Copa América 2011 në Argjentinë solli tjetër zhgënjim; eliminimi nga Uruguai në çerekfinale pas penalltive shërbeu për të forcuar etiketime si “Pechofrío”, që vinin në dyshim aftësinë e tij për t’i marrë ekipit trofe.
Në Botërorin 2014 në Brazil Messi arriti finalen por humbi 1-0 ndaj Gjermanisë pas kohës shtesë, ndërsa vitet 2015 dhe 2016 sollën dy humbje radhazi në finale të Copa América ndaj Kilit; në Centenario 2016 Messi humbi penalltinë e tij dhe njoftoi tërheqjen nga kombëtarja, duke deklaruar “Mbaroi”. Pas një periudhe reflektimi ai u rikthye për Botërorin 2018 në Rusi, ku Argjentina u eleminua nga Franca në 1/8-at. Në Copa América 2019 shënoi një gol dhe dha një asist, por Argjentina u eliminua në gjysmëfinale nga Brazili.
Kthesa erdhi në 2021 nën trajnerin Lionel Scaloni, kur Argjentina ndërtuar një skuadër më të përshtatshme për Messin fitoi Copa América në Maracanã ndaj Brazilit; pak më vonë erdhi edhe fitorja në “Finalissima” kundër Italisë në Wembley. Në 2022 në Katar Argjentina fitoi Botërorin duke mundur Francën në një finale dramatike, dhe Messi ngriti trofeun historik. Në 2024 Argjentina fitoi sërish Copa América ndaj Kolumbisë. Në 2026, në moshën 39-vjeçare, Messi luajti në Botërorin e gjashtë dhe Argjentina arriti finalen kundër Spanjës, vendosur pas kohës shtesë; rekordi i tij i golave në Botëror më vonë u tejkalua nga Mbappé. Rruga e tij me kombëtaren përshkruhet si transformim nga dyshimet drejt statusit “D10S”.
